Il Sole 24 Ore, 16 luglio 2017
L’ultima parola spetta al microbo
«Signori, spetterà al microbo l’ultima parola». Così il padre della microbiologia Louis Pasteur. Chissà, forse non la pensiamo più così a distanza di tanti anni, certo è che quanto sta succedendo lo fa temere quando registriamo la riduzione delle coperture vaccinali, la crescente resistenza agli antibiotici di batteri comuni e la risorgenza di malattie infettive ritenute debellate. Esistono però altri modi oltre l’infettività con cui i batteri prendono la parola, non necessariamente l’ultima, insidiando la nostra salute, ma anche proteggendola. Un recente articolo sul settimanale Science ha messo in rilievo e ricapitolato il loro ruolo nella trasformazione dei componenti della dieta, dell’inquinamento e dei farmaci e quindi sulle conseguenze nutrizionali, tossicologiche, farmacologiche e cliniche che possono derivare dai prodotti di queste trasformazioni.
Siamo fatti di miliardi di cellule ma anche di batteri circa in egual numero. Si stima che ci portiamo addosso circa 10¹³ batteri appartenenti a circa 10mila specie diverse che colonizzano principalmente il nostro tratto gastrointestinale e sono in parte acquisiti sin dalla vita fetale. Questa enorme quantità di materiale genetico ed enzimatico, il microbioma o microbiota, varia tra gli individui e rappresenta una fondamentale interfaccia tra ognuno di noi e l’ambiente. Questo collegamento consiste in un confronto e in una complementarietà tra i processi di biotrasformazione delle sostanze estranee tipici del nostro organismo, principalmente processi ossidativi e di coniugazione con sostanze endogene, e quelli dei batteri caratterizzati invece da reazioni idrolitiche e riduttive.
Questa chimica del metabolismo dei batteri così diversa da quella dell’organismo ospite talvolta vi si oppone o vi si ribalta alterando in tal modo le proprietà delle sostanze cui siamo esposti e quindi anche i loro effetti. Così patogeni opportunisti presenti nel colon di malati di celiachia alterano il metabolismo del glutine favorendo la risposta immunitaria specifica, mentre al contrario il metabolismo dei grassi può essere influenzato da batteri che inibiscono il riassorbimento intestinale del colesterolo proteggendo in tal modo dal rischio di malattie cardiovascolari. I benefici per la salute derivanti dalla dieta ricca di verdure sono mediati da una varietà di reazioni da parte del microbioma che portano alla formazione di metaboliti con aumentata biodisponibilità e bioattività quali i flavonoidi comportando così un minor rischio di contrarre alcune malattie. Al contrario le ammine eterocicliche mutagene che si producono con la cottura alla griglia di carne e pesce persistono più a lungo nell’intestino grazie all’azione di alcuni batteri che contrastano la loro detossificazione aumentando il rischio di cancro. Effetti opposti del microbioma si possono osservare anche per sostanze di uso industriale. Ad esempio la cancerogenicità di alcuni coloranti azoici può essere esaltata mentre la tossicità di metalli quali il mercurio ridotta. È noto anche che molti farmaci vengono trasformati dal microbioma in metaboliti con alterate proprietà farmacologiche oppure efficacemente disattivati dando così conto almeno in parte degli effetti collaterali e della variabilità della risposta che si osservano nei pazienti ai quali vengono somministrati. Così farmaci antinfiammatori usati nella malattia infiammatoria dell’intestino quali la sulfasalazina possono venire disattivati e la concentrazione del principale farmaco contro la malattia di Parkinson (L-Dopa) venire drasticamente ridotta. Un altro esempio riguarda la digossina, un farmaco usato nello scompenso cardiaco che presenta difficoltà nella calibrazione del dosaggio anche perchè la sua concentrazione nel sangue non sempre riflette quella associata agli effetti tossici sul cuore. Si è evidenziato che un singolo microorganismo (Eggerthella Lenta), presente nel microbioma fecale è anche responsabile del metabolismo della diossina riducendone gli effetti ma solo quando esprime uno specifico gene. Infine solo recentemente ci si interroga sul ruolo del microbiota nella suscettibilità al cancro avendo osservato che può aumentarla, diminuirla o non aver alcun effetto. Infatti l’influenza sul metabolismo del cibo che ingeriamo, dei farmaci che assumiamo e di sostanze potenzialmente pericolose cui siamo esposti rappresenta come accennato una delle principali modalità con cui il microbiota può contribuire ai processi di cancerogenesi accanto all’alterazione dell’equilibrio nelle cellule ospiti tra proliferazione e morte cellulare e alla modulazione delle funzioni del sistema immunitario.
Gli autori dell’articolo propongono numerosi esempi, ma sottolineano che nella stragrande maggioranza dei casi i singoli microbi, le reazioni enzimatiche che catalizzano queste reazioni metaboliche e i geni che le codificano sono sconosciuti come anche sconosciuto è il grado di variabilità nella composizione del microbioma tra individui. Una sfida formidabile per la ricerca in questo campo che è ancora nella sua infanzia ma che indubbiamente prospetta risultati interessanti. Tentativi empirici di intervento sul microbiota vengono già fatti con l’assunzione di probiotici e nella terapia di alcune malattie con il trapianto di microbiota fecale ottenuto da soggetti sani.
In un’epoca in cui si propongono diete spesso assurde e per ogni bisogna, si somministrano farmaci per ogni dolorino o prurito oppure impropriamente e ci si preoccupa per qualsiasi sostanza cui siamo esposti, emergono con chiarezza le implicazioni di queste osservazioni pur incomplete: diete farmaci e valutazioni di rischio personalizzati e uso di sostanze in grado di influenzare la composizione della flora batterica. Il punto di partenza è il progetto del microbioma umano del National Institute of Health che coordina la creazione di un data-base di riferimento usando tecniche di sequenziamento del genoma per identificare le comunità di batteri presenti in volontari sani. Con queste informazioni si potrà forse capire meglio quali sono le interazioni critiche tra geni ed ambiente, perchè certi cibi e abitudini alimentari conferiscono maggior o minor rischio di malattia, perchè certi farmaci funzionano o falliscono, in sostanza come possiamo mantenerci sani, ammalare e guarire.
--
Koppel N, Rekdal VM, Balskus EP. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota.
Science 356, eaag 2770 (2017). DOI: 10.1126/science. aag 2770